Des médecins Européens parmi ceux ayant traités le plus grand nombre d’enfants SMA en Europe par thérapie génique ZOLGENSMA ont publié dans l’ European Journal of Paediatric Neurology, une tribune pour expliquer leur choix et leurs préconisations en matière de mise en oeuvre de la thérapie génique dans la SMA.
Abstract
L’amyotrophie spinale (SMA) était autrefois l’une des causes génétiques les plus courantes de mortalité chez le nourrisson. De nouveaux traitements ont modifié les trajectoires de la maladie et des résultats impressionnants sont observés dans la plupart des cas si le traitement est initié dans la phase présymptomatique. Très récemment, l’Agence européenne de médecine a approuvé Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) pour le traitement des patients atteints de SMA avec jusqu’à trois copies de gène SMN2 ou la présentation clinique du SMA de type 1. Bien que cette large indication offre de nouvelles opportunités, il déclenche également des discussions sur l’indication chez les patients dans le contexte de preuves scientifiques disponibles limitées. Pour faciliter l’utilisation rationnelle d’Onasemnogene abeparvovec pour le traitement de la SMA, un groupe d’experts neuromusculaires européens présente dans ce document onze déclarations de consensus couvrant la qualification, la sélection des patients, la sécurité et des considérations de suivi à long terme.
Auteurs : Janbernd Kirschner, Nina Butoianu, Nathalie Goemans, Jana Haberlova, Anna Kostera-Pruszczyk, Eugenio Mercuri, W. Ludo van der Pol, Susana Quijano-Roy, Thomas Sejersen, Eduardo F. Tizzano, Andreas Ziegler, Laurent Servais, Francesco Muntoni
Principaux avis :
Consensus 1:
Les types de SMA traditionnels (par exemple, les types 0, 1, 2, 3, 4) ne suffisent pas à eux seuls à définir les populations de patients qui pourraient bénéficier le plus de la thérapie génique. Chez les patients symptomatiques, l’âge au début, la durée de la maladie et l’état de la fonction motrice au début du traitement sont les facteurs les plus importants qui prédisent la réponse au traitement.
Consensus 2:
Chez les patients présymptomatiques, le nombre de copies SMN2 est le prédicteur le plus important de la gravité clinique et de l’âge d’apparition. Tant qu’il n’y a pas de meilleurs biomarqueurs ou prédicteurs disponibles, les décisions de traitement pour les patients présymptomatiques doivent être basées principalement sur le nombre de copies SMN2. La détermination du nombre de copies SMN2 doit être effectuée dans un laboratoire expert avec des mesures adéquates de contrôle de la qualité.
Consensus 3:
L’approbation de la thérapie génique pour la SMA avec Zolgensma est basée sur des essais cliniques avec des patients atteints de SMA âgés de moins de 6 mois. Des données supplémentaires sur les patients jusqu’à 2 ans et pesant jusqu’à 13,5 kg sont rendues publiques à travers les présentations du congrès. Ces données proviennent principalement de la collecte de données non systématique auxÉtats-Unis, où Zolgensma® est approuvé jusqu’à l’âge de 2 ans. Lorsqu’il est administré après l’âge de 6 mois et / ou aux stades avancés de la maladie, les parents ou les patients doivent être clairement informés qu’il n’existe jusqu’à présent aucune donnée publiée sur l’efficacité et l’innocuité. Dans cette population de patients, il est particulièrement important pour les médecins de discuter du rapport bénéfice / risque et de gérer soigneusement les attentes des parents ou des patients.
Consensus 4:
Chez les patients présentant des symptômes à la naissance, traitées après une longue durée de la maladie ou présentant une évolution déjà sévère, les parents doivent être clairement informés que malgré l’utilisation de la thérapie génique, il existe un risque élevé de vivre avec un handicap très sévère. Les soins palliatifs devraient être considérés comme une option de traitement alternative dans ces circonstances.
Consensus 5:
Étant donné que le risque de thérapie génique augmente avec la dose administrée et que la dose est directement proportionnelle au poids, les patients de plus de 13,5 kg ne doivent être traités que dans des circonstances spécifiques. Pour ces patients, un traitement par d’autres thérapies modifiant la maladie ou une future administration intrathécale de Zolgensma doit être envisagé comme alternative.
Consensus 6:
Jusqu’à présent, il n’y a aucune preuve publiée que la combinaison de deux thérapies modificatrices de la maladie (par exemple la thérapie génique et nusinersen) soit supérieure à tout traitement unique seul.
Consensus 7:
Les centres pratiquant la thérapie génique pour la SMA devraient avoir une large expertise dans l’évaluation et le traitement de la SMA conformément aux normes internationales. Ils devraient également avoir la capacité et les ressources nécessaires pour faire face aux effets secondaires potentiels de la thérapie génique. Le personnel doit être formé et avoir de l’expérience dans l’utilisation de mesures de résultats normalisées et validées pour la SMA pour documenter les effets du traitement. La reconnaissance en tant que Centre européen de référence (www.ern-euro-nmd.eu) ou l’accréditation nationale en tant que centre d’expertise neuromusculaire pourrait servir de critères de sélection supplémentaires.
Consensus 8:
Il existe des preuves convaincantes selon lesquelles l’initiation précoce du traitement – idéalement au stade présymptomatique de la maladie – est associée à des résultats nettement meilleurs par rapport à un début de traitement ultérieur. L’atrophie musculaire spinale est donc un bon candidat pour l’inclusion dans les programmes de dépistage néonatal. Chez les patients nouvellement diagnostiqués, tout retard de traitement doit être évité. Idéalement, le délai entre le diagnostic et le début d’un traitement modifiant la maladie ne devrait pas dépasser 14 jours. Ceci est particulièrement important chez les nourrissons en raison de l’évolution progressive de la maladie.
Consensus 9:
Des données concernant l’efficacité et la sécurité doivent être collectées systématiquement pour tous les patients traités. Les centres de traitement doivent disposer de ressources adéquates pour effectuer une surveillance à long terme des patients traités avec des résultats de mesures normalisés. Lorsque cela est possible, des registres spécifiques à la maladie doivent être utilisés pour la collecte de données afin de permettre la comparaison entre les différents traitements. L’analyse
des données doit être effectuée principalement par les institutions et réseaux universitaires.
Consensus 10:
Sur la base des données actuellement disponibles et à la lumière des alternatives de traitement efficaces existantes, la thérapie intraveineuse de substitution génique par Zolgensma pour les patients dont le poids corporel est> 13,5 kg ne doit être effectuée que dans le cadre d’un protocole plus rigoureux avec une surveillance continue de la sécurité et l’efficacité. Cette collecte de données pourrait être mieux réalisée dans le cadre d’un essai clinique.
Consensus 11:
Étant donné que l’utilisation de Zolgensma® générera des preuves supplémentaires au cours des prochaines années, l’industrie pharmaceutique, les autorités de réglementation, les représentants des patients et les réseaux universitaires devraient collaborer pour garantir que toutes les nouvelles données sur l’efficacité et la sécurité soient accessibles au public de manière impartiale et opportune. Cet ensemble croissant de preuves est indispensable pour une meilleure évaluation du rapport bénéfice / risque pour les futurs patients et ne devrait pas être entravé par des intérêts commerciaux ou académiques particuliers.
Version d’orgine en anglais European consensus statement
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